ระยอง เริ่มปรากฎชื่อในพงศาวดารเมื่อปี พ.ศ.2113 ในรัชสมัยของสมเด็จพระมหาธรรมราชาแห่งกรุงศรีอยุธยา โดยมีประวัติดั้งเดิมตามข้อสันนิษฐานว่า น่าจะก่อตั้งเมืองขึ้นเมื่อประมาณ พ.ศ. 1500 ยุคที่ขอมมีอานุภาพเฟื่องฟูแถบดินแดนสุวรรณภูมิ นักโบราณคดีได้สันนิษฐานจากหลักฐานที่พบ คือ ซากศิลาแลงคูค่าย ที่ยังหลงเหลืออยู่ในเขตอำเภอบ้านค่าย อันเป็นศิลปะการก่อสร้างแบบขอม โดยในสมัยโบราณ ระยองมีชนพื้นเมืองคือชาวซอง ซึ่งเป็นเผ่าที่อาศัยอยู่กระจายโดยทั่วไปในภาคตะวันออก ในประวัติศาสตร์ตอนหนึ่งได้กล่าวถึงเมืองระยองในปลายสมัยกรุงศรีอยุธยา ระหว่างที่กรุงศรีอยุธยาใกล้จะเสียแก่พม่าเป็นครั้งที่ 2 ในสมัยพระเจ้าเอกทัศน์ ในเดือนยี่ปี พ.ศ.2309 พระยาวชิรปราการ หรือ พระยาตาก พร้อมไพร่พลประมาณ 500 คน ได้ตีฝ่าวงล้อมทัพพม่า